تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (فيريد، تف)

- Sep 11, 2017-

موافقة


وقد وافقت ادارة الاغذية والعقاقير في عام 2001 على تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (تف) لاستخدامها بالاقتران مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات القهقرية لدى البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. وقد استندت هذه التوصية في المقام الأول إلى دراسة المرحلة 3 العشوائية التي تسيطر عليها وهمي لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية - الأفراد ذوي الخبرة مع الحمل الفيروسي للكشف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. أدت إضافة تد إلى النظام القائم إلى انخفاض معنوي في الحمل الفيروسي في الأسبوع 24 من الدراسة (0.61 log10 انخفاض متوسط ​​في الحمل الفيروسي من خط الأساس، مقارنة مع 0.03 log10 انخفاض في مجموعة الدواء الوهمي؛ p <> وقد شوهدت زيادة في عدد CD4 من 12.6 خلية / ميكرولتر في مجموعة تف، مقارنة مع انخفاض 10.6 خلية / ميكرولتر في المجموعة الثانية (p = .0008). (1) في عام 2012، تم تمديد الموافقة فدا لمرضى الأطفال 2 سنة من العمر وكبار السن. أيضا في عام 2012، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على الجمع بين تف و إمتريسيتابين لاستخدامها كما بريكسبوسور الوقاية

من قبل البالغين غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المعرضين لخطر الإصابة المكتسبة جنسيا بفيروس نقص المناعة البشرية (انظر الاستخدامات الخاصة).


تف هو دواء من تينوفوفير. تم اعتماد تينوفوفير ألافيناميد (تاف) من قبل ادارة الاغذية والعقاقير في عام 2015، لمزيد من المعلومات انظر تينوفوفير ألافيناميد.


فاصل زخرفي

الموافقة العامة


وقد منحت إدارة الأغذية والعقاقير نسخا عامة من حالة "الموافقة المبدئية" (تف) للشراء والاستخدام فقط كجزء من خطة الطوارئ للرئيس للإغاثة من الإيدز (بيبفار) في البلدان المحدودة الموارد.


فاصل زخرفي

صياغة والجرعات


تف هو متاح في تركيبات اللوحية والكمبيوتر اللوحي عن طريق الفم. تف هو متاح في تركيبة مع إمتريسيتابين كما قرص واحد (تروفادا). تف أيضا متاح في تركيبات أقراص متعددة الأدوية: مع إيفافيرنز + إمتريسيتابين (أتريبلا)، مع ريلبيفيرين إمتريسيتابين (كومبليرا)، ومع إلفيتغرافير + كوبيسيستات + إمتريسيتابين (ستريبيلد). و تينوفوفير برودروغ أحدث، تاف، هو متاح كجزء من مجموعة حبة واحدة مع إلفيتغرافير + كوبيسيستات + إمتريسيتابين (انظر ملف تينوفوفير ألافيناميد لمزيد من المعلومات).


الجرعات من تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت

بالغ 300 ملغ ق

اخصائي اطفال العمر <2> لا وافقت ادارة الاغذية والعقاقير للمرضى <2 سنة="" من="">

عمر 2 سنة إلى أقل من 12 سنة




العمر ≥12 سنوات والوزن ≥35 كجم


مسحوق أو أقراص الفم:


8 ملغ لكل كغم من الجسم بالوزن ق (الحد الأقصى 300 ملغ ق)


300 ملغ ق (جرعة البالغين)


الاختصارات: ق = مرة واحدة يوميا.


فاصل زخرفي

فاصل زخرفي البند الزخرفي ولا توجد قيود على الأغذية.


فاصل زخرفي البند الزخرفي ويوصى تعديل الجرعة في القصور الكلوي.


فاصل زخرفي البند الزخرفي تخفيض الجرعة ليست ضرورية في القصور الكبدي.


فاصل زخرفي البند الزخرفي تتفاعل تف مع الأدوية المضادة للفيروسات الرجعية ديدانوسين و أتازانافير؛ انظر التعديلات جرعة للتفاعلات المخدرات أرف-أرف للحصول على معلومات عن التعديلات الجرعات الموصى بها للتفاعل تينوفوفير / ديدانوزين وتينوفوفير / أتازانافير التفاعل.


فاصل زخرفي البند الزخرفي يرجى استشارة وصف المنتج للحصول على معلومات مفصلة الجرعات.


فاصل زخرفي البند الزخرفي فدا الحمل الفئة ب.



الاستخدام السريري



استخدام في الأولي مقابل العلاج اللاحق


المبادئ التوجيهية لعلاج البالغين والمراهقين من وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية تعين تف + إمتريسيتابين كما العمود الفقري المزدوج نوكلأوسيد للاستخدام في العديد من "الموصى بها" و "البديلة" نظم العلاج الأولي.


مقارنة مباشرة بين تف + لاميفودين + إيفافيرينز مقابل ستافودين + لاميفودين + إيفافيرنز كعلاج أولي في المرضى الذين يعانون من مضادات الفيروسات القهقرية وجدت أن العلاجين حققت معدلات مماثلة من قمع الفيروسية، مع 81٪ في كل ذراع يحمل حمولات فيروسية من <50 نسخة="" مل="" في="" (2)="" مقارنة="" 48="" أسبوعا="" من="" إمتريسيتابين="" تف="" +="" مع="" زيدوفودين="" +="" لاميفودين،="" كل="" في="" تركيبة="" مع="" إيفافيرينز="" في="" المرضى="" الذين="" لم="" يعالجوا="" سابقا،="" وجدت="" معدلات="" أعلى="" من="" قمع="" الفيروسية="">

(رنا فيروس نقص المناعة البشرية <50 نسخة="" مل="" في="" 80٪="" مقابل="" 70٪؛="" p=".02)،" وكذلك="" زيادة="" أكبر="" في="" عدد="" خلايا="" cd4،="" وانخفاض="" معدلات="" الآثار="" الضارة="" الحد="" من="" العلاج.="">


في دراسة أخرى عشوائية، أعطيت المرضى ساذجة العلاج تف + إمتريسيتابين أو

أباكافير + لاميفودين، في تركيبة مع إما إيفافيرينز أو ريتونافير عزز أتازانافير. في المرضى الذين كانت مستويات رنا فيروس العوز المناعي البشري قبل المعالجة ≥100،000 نسخة / مل، معدلات أعلى بكثير من الفشل الفيروسي في وقت مبكر وقعت في مستلمي أباكافير + لاميفودين مما كانت عليه في متلقي + تف إمتريسيتابين (4). في أولئك الذين يعانون من الحمض النووي الريبي فيروس نقص المناعة البشرية من <100،000 نسخة="" مل،="" لم="" تكن="" معدلات="" الإخماد="" الفيروسي="" مختلفة="" إحصائيا="" في="" مستلمي="" أي="" من="" الزوجين="" التماثليين="" من="" النوكليوسيد،="" سواء="" كان="" ذلك="" مع="" إيفافيرنز="" أو="" أتازانافير="" +="" ريتونافير.="">


في العلاج الأولي، تم مقارنة تف مع تاف، كل في جرعة ثابتة مع تركيبة إلفيتغرافير، كوبيسيستات، و إمتريسيتابين. (6) من قبل تحليل فدا لقطة، 90٪ و 92٪ من موضوعات الدراسة، على التوالي، ومستويات رنا فيروس نقص المناعة البشرية < 50="" نسخة="" مل="" في="" 48=""> فإن الفرق لم يكن ذا دلالة إحصائية. نظامين أرف أسفرت عن معدلات مماثلة من قمع فيروس نقص المناعة البشرية في المرضى الذين يعانون من مستويات رنا فيروس نقص المناعة البشرية المعالجة> 100،000 نسخة / مل وتلك مع ≤100،000

نسخة / مل. وكانت زيادات خلايا CD4 211 خلية / ميكرولتر لمجموعة تف و 230 خلية / ميكرولتر لمجموعة تاف.


وقد تم دراسة تركيبة نوكلأوتيد / نوكلأوسيد تف + إمتريسيتابين في العديد من النظم الأخرى، بما في ذلك تلك مع مثبطات إنتغريس، مثبطات النوكليوسيد العكسية، ومثبطات الأنزيم البروتيني في العلاج الأولي. وقد ثبت أن يكون عنصرا قويا في معظم العلاجات الأولية. ومع ذلك، ينبغي تجنب تركيبات معينة. الأنظمة ثلاثية النيوكليوسيد

تف + أباكافير + لاميفودين و تف + ديدانوسين + لاميفودين أظهرت معدلات عالية جدا من الفشل الفيروسي، (7،8،9،10) و تف + ديدانوسين + إيفافيرنز أسفرت عن معدلات عالية من الفشل الفيروسي المبكر في الأفراد ساذجة العلاج مع ارتفاع فيروس نقص المناعة البشرية رنا وانخفاض مستويات CD4 في خط الأساس. (11،12) تينوفوفير له دور هام في العلاج اللاحق. وغالبا ما يحتفظ بدرجة معينة من النشاط ضد سلالات فيروس العوز المناعي البشري مع مقاومة لغيرها من نظائر النيوكليوسيد / النيوكليوتيد، (13) وغالبا ما يستخدم في المرضى الذين يعانون من العلاج.


فاصل زخرفي

الآثار السلبية المحتملة


في دراسة المرحلة 3 المذكورة أعلاه، (1) إضافة تف لا يؤدي إلى زيادة معدل الآثار الجانبية الشديدة، شذوذ المختبر الشديد، أو التوقف عن المخدرات مقارنة مع الدواء الوهمي أكثر من 24 أسبوعا.


وقد تم ربط تف مع القصور الكلوي في بعض الأفراد. (14) تم الإبلاغ عن حالات الفشل الكلوي الحاد ومتلازمة فانكوني، (15) ولكن أكثر شيوعا هو مرض الكلى التدريجي ببطء. والسبب غير معروف نهائيا ولكن يبدو أنه ينطوي على ضعف أنبوبي الداني. وجدت دراستان كبيرتان من علاج المرضى الذين يعانون من خلل كلوي عند خط الأساس لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في وظائف الكلى بين الأشخاص الذين تلقوا تف و أولئك الذين تعاملوا مع نرتيز المقارنة من خلال 144 أسبوعا من العلاج. (2،3،16) ووجدت دراسة أخرى أن الإدارة المتزامنة من تف مع مثبط الأنزيم البروتيني أدى إلى انخفاض أكبر في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (غفر) من تركيبات أخرى (17) ويبدو أن عوامل الخطر الأخرى تشمل أمراض الكلى الموجودة مسبقا.


في البيانات المتاحة حتى الآن، ويبدو أن تينوفوفير ألافيناميد يسبب تغييرات أقل أهمية في علامات وظيفة الكلى من تف. في المقارنة بين تف مع تاف في العلاج الأولي الذي نوقش أعلاه (انظر استخدام في العلاج الأولي والعلاج اللاحق) كانت الانخفاضات في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (إغفر) وتفاقم علامات وظيفة أنبوبي (على سبيل المثال، والبول البروتين والألبومين) أكبر في 48 أسبوعا في مجموعة تف من مجموعة تاف (6) (انظر ملف تاف لمزيد من المعلومات).


دراسة التحول التي المرضى العشوائية على نظم تحتوي على تف لاستمرار نظمهم أو التحول إلى تشكيل كوفيسيستات / إمتريسيتابين / تاف وجدت أن بيلة الألبومين، بروتينية، وعلامات أخرى من وظيفة أنبوبي ساءت في أولئك الذين واصلت آرت التي تحتوي على تف، في حين ارتفع الكرياتينين قليلا ولكن بروتينية والبوميني تحسنت في المرضى تحولت إلى الجمع بين تاف. كانت الاختلافات ذات دلالة إحصائية (18) الأهمية السريرية لهذه الاختلافات في علامات وظائف الكلى بين تاف المحتوية و

النظم التي تحتوي على تف ليست واضحة.


وينبغي تقييم وظيفة الكلى قبل العلاج مع تف، وينبغي إجراء الرصد المنتظم للمرضى الذين يتلقون تف. ينبغي تجنب تف، إن أمكن، في المرضى الذين يعانون من خلل كلوي. ويوصى تخفيض الجرعة إذا كان تصفية الكرياتينين <50 ملغ="">


هناك أدلة على أن تف قد يسبب انخفاض في كثافة المعادن في العظام. قد تكون هذه الآثار أقل مع مراقبة تاف وإدارة هذا التأثير غير مؤكد. (19،6،18)


فاصل زخرفي

التفاعلات مع أدوية أخرى


التداخل المتزامن ل تف مع أتازانافير يخفض مستويات أتازانافير المصل ويزيد مستويات تينوفوفير (20)؛ تعزيز أتازانافير مع جرعة منخفضة ريتونافير ويوصى. ريتونافير و كوبيسيستات قد تزيد مستويات تينوفوفير. ويوصى الرصد للسمية الكلوية.


فاصل زخرفي

مقاومة


وترتبط مقاومة تف مع اختيار واحد أو أكثر من الطفرات المقاومة عدة.



الآثار المترتبة على مقاومة تينوفوفير للعلاج مع مضادات الفيروسات القهقرية الأخرى

الطفرة K65R، والتي يمكن اختيارها بواسطة تينوفوفير، ترتبط بمقاومة معظم نظائرها النيوكلوزيدية الأخرى. بيد أن زيدوفودين يحتفظ بالنشاط في وجود هذا الطفرة.



الآثار المترتبة على مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات العكوسة الأخرى لعلاج تينوفوفير

فاصل زخرفي البند الزخرفي ويبدو أن بعض الطفرات المقاومة التماثلية المفردة وبعض ثيميدين المزدوجة لا تعطي مقاومة كبيرة من التينوفوفير. ومع ذلك، في التجارب السريرية، ويرتبط وجود 3 أو أكثر من الطفرات المقاومة التماثلية ثيميدين مع انخفاض استجابة تينوفوفير، لا سيما إذا كانت هذه الطفرات تشمل M41L أو L210W. (21)


فاصل زخرفي البند الزخرفي وجود طفرة M184V عكس ترانسكريبتاس العكسي، المرتبطة بمقاومة لاميفودين و إمتريسيتابين، لا يقلل من حساسية تينوفوفير، وعندما يحدث مع الطفرات التماثلية ثيميدين، فإنه قد يزيد من قابلية فيروس نقص المناعة البشرية ل تينوفوفير.


فاصل زخرفي البند الزخرفي الطفرة K65R، والتي يمكن اختيارها من قبل العلاج التماثلي نوكلأوسيد السابقة، ويرتبط مع انخفاض في حساسية تينوفوفير.


فاصل زخرفي البند الزخرفي وترتبط الطفرات الإدراج T69S، المرتبطة بمقاومة نظائرها نوكلأوسيد متعددة، مع مقاومة تينوفوفير كذلك.


وينبغي النظر في تينوفوفير في اختيار العلاج للأفراد الذين يعانون من تكرار الفيروسي على نظم سابقة، ولكن اختبار المقاومة قد تكون مفيدة في تقييم فائدة تينوفوفير في الحالة الفردية.


فاصل زخرفي

استخدامات خاصة



علاج التهاب الكبد B

تف نشط ضد فيروس التهاب الكبد B. في دراسات صغيرة من المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B، وقد ارتبطت إضافة تف مع تحسن في علامات المختبر للتقدم التهاب الكبد B. (22،23) ويبدو أن هذا التحسن تمتد إلى المرضى الذين يعانون من

لاميفودين مقاومة التهاب الكبد B. مقارنة عشوائية عشوائية، تسيطر عليها من تف و أديفوفير في المرضى المصابين بالعدوى وجدت أن تف لم يكن أقل شأنا من أديفوفير في الحد من مستويات دنا التهاب الكبد B وكان لها سلامة مماثلة (24) وقد شهدت بعض المرضى تفاقم التهاب الكبد باء عند التوقف عن تينوفوفير.


في عام 2008، وافقت تف من قبل ادارة الاغذية والعقاقير لعلاج التهاب الكبد B. المبادئ التوجيهية دس يوصي إدراج تف بالإضافة إلى إما لاميفودين أو إمتريسيتابين في نظم مضادات الفيروسات القهقرية من المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B. وهذا يؤدي إلى علاج كل من فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B.



الوقاية بريكسبوسور

وقد أظهرت العديد من الدراسات أن الوقاية بريبوكسور (بريب) باستخدام مزيج من تف عن طريق الفم و إمتريسيتابين، تؤخذ يوميا من قبل الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، يمكن أن تقلل من خطر الاستيلاء الجنسي على فيروس نقص المناعة البشرية. (25،26،27) هذه الدراسات، أجريت في الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال وفي الرجال والنساء من جنسين مختلفين، أن خطر العدوى قد انخفض بنسبة 44 في المائة إلى 73 في المائة. دراسة واحدة من هذه الدراسات أيضا تأثير تف عن طريق الفم وحده؛ (26) دراسة أخرى من هلام المهبل تينوفوفير وجدت انخفاضا في معدلات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في النساء من جنسيات عالية الاختطار (28) ومع ذلك، في دراسات أخرى من النساء المعرضات للخطر، تف عن طريق الفم + إمتريسيتابين، عن طريق الفم ولم يظهر تأثير تيفوفير المهبلي وحده على آثار وقائية (29،30). ويبدو أن أسباب نتائج الدراسة المتنوعة تشمل الاختلافات في الالتزام (في الدراسات التي أظهرت فائدة وقائية، يبدو أن الفعالية ترتبط ارتباطا وثيقا بالالتزام) وربما اختراق الأنسجة من الدواء، والتمثيل الغذائي داخل الخلايا.


في عام 2012، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على الجمع بين تف شف + إمتريسيتابين للاستخدام كما بريب من قبل البالغين في خطر كبير من الاستيلاء الجنسي على فيروس نقص المناعة البشرية. وتوصي مصلحة الصحة العامة الأمريكية أيضا لمستخدمي المخدرات الحقن في خطر كبير من اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية. وقصد تدف + إمتريسيتابين وقائية فقط لأولئك الذين يتم اختبارها وأكد أن يكون فيروس نقص المناعة البشرية غير المصاب، وكمكون واحد في استراتيجية الوقاية الشاملة التي تشمل تدابير الحد من المخاطر الأخرى ودعم الالتزام. ويلزم إجراء اختبارات منتظمة مستمرة لفيروس العوز المناعي البشري لتحديد الأشخاص الذين يصابون بفيروس نقص المناعة البشرية أثناء العلاج الوقائي؛ تف + إمتريسيتابين ليست كافية كعلاج للعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية المعمول بها، والأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، واستخدامه يخاطر تطوير المقاومة للعناصر المضادة للفيروسات القهقرية.


لاستخدامها كما بريب، تف + إمتريسيتابين هو أن تؤخذ يوميا. الآثار السلبية المحتملة من تف المستخدمة في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، بما في ذلك المخاطر المحتملة على نمو الجنين لدى النساء اللائي يحملن أثناء أخذ بريب، لم تدرس بالكامل؛ ويوصى الرصد.



المصدر: هيفينزيت