تينوفوفير ألافيناميد 2

- Oct 31, 2017-

أسماء أخرى: غس-7340، تاف، تفف ألافيناميد، المخدرات من تينوفوفير، تينوفوفير ألافيناميد فومارات

فئة المخدرات: نوكلأوسيد مثبطات النهايات العكسية

الصيغة الجزيئية: C21 H29 N6 O5 P

رقم السجل: 379270-37-8 (كاس)

الاسم الكيميائي: الأيزوبروبيل (2S) -2 - [[[1R) -2- (6-أمينوبورين-9-يل) -1-ميثيل-إيثوكسي] ميثيل-فينوكسي-فوسفهوريل] أمينو] بروبانوات

الفئة الكيميائية: النيوكليوتيدات بورين

المنظمة: شركة جلعاد للعلوم، وشركة (دارونافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد مجموعة جرعة ثابتة [فدك] يتم تطويرها من قبل يانسن R & D أيرلندا.)

مرحلة التطوير:

اثنين من نظم تينوفوفير ألافيناميد التي تحتوي على فدك هي في تطوير المرحلة الثالثة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية: دارونافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد و بيكتغرافير / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد. و إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد فدك اللوحي (اسم العلامة التجارية: ديسكوفي) في المرحلة الثالثة تطوير للوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية.


3 تينوفوفير ألافيناميد التي تحتوي على أقراص فدك هي وافقت ادارة الاغذية والعقاقير لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية: 1) إلفيتغرافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (اسم العلامة التجارية: جينفويا)، 2) إمتريسيتابين / ريلبيفيرين / تينوفوفير ألافيناميد (اسم العلامة التجارية: أوديفسي)، و 3) ديسكوفي. كعامل مستقل، تينوفوفير ألافيناميد (اسم العلامة التجارية: فيمليدي) وافقت ادارة الاغذية والعقاقير لعلاج التهاب الكبد المزمن B (هبف) العدوى.



الصورة الكيميائية: (اضغط للتكبير)

تينوفوفير ألافيناميد

تينوفوفير ألافيناميد


الوزن الجزيئي: 476.4711


(التفاصيل المركبة التي تم الحصول عليها من تشيميدبلوس أدفانسد، 1 نيد ثيرابيوتيكش داتاباس، 2 ClinicalTrials.gov، 3-5 أند جلاد سسينسس، Inc. صحافة 6-10)



علم العقاقير



آلية العمل: النيوكليوتيدات عكس المانع النخاعي. تينوفوفير ألافيناميد هو دواء فوسفونوميدات من تينوفوفير التناظرية النوكليوتيدات (تفف). وقد تم تصميم تينوفوفير ألافيناميد لتعميم نظاميا كما العقاقير الأولية وتحول التحول إلى تفف داخل الخلايا، وتحقيق أعلى تركيزات الأيض نشطة في خلايا الدم وحيدات النوى المحيطية وانخفاض التعرض تفف البلازما من تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (تينوفوفير دف، تف) يفعل 11،-13


يتم استقلاب تينوفوفير ألافيناميد في الغالب داخل الخلايا إلى تفف. ويحفز هذا التمثيل الغذائي داخل الخلايا في المقام الأول من قبل كاثبسين A (كاتا). داخل الخلايا، يتم تحلل تينوفوفير ألافيناميد في البداية إلى مستقلب مستقر جزئيا، والتي يتم إطلاقها من مجموعة الفينول بشكل عفوي، وتشكيل خلية تينوفوفير ألانين (تفف-ألا) الوسيطة. يتم تحويل تفف-ألا إلى تفف الأم، الذي يخضع لفوسفهوريلاتيونس لاحقة لإعطاء نشط تينوفوفير ثنائي الفوسفات (تفف-دب) الأيض 14.-16 تفف-دب يمنع نشاط فيروس العوز المناعي البشري العكسي من خلال التنافس مع ركائز الطبيعية وتسبب إنهاء سلسلة الحمض النووي بعد ويجري إدماجها في الحمض النووي الفيروسي 17


وقد أظهرت تينوفوفير ألفيناميد أيضا في المختبر وفي الجسم الحي النشاط ضد هبف 10،18


نصف العمر (T؟): متوسط ​​نصف عمر المحطة من تينوفوفير ألفيناميد هو 0.51 ساعة. المستقلب النشط، تفف-دب، لديه نصف عمر الخلايا من 150 إلى 180 ساعة .19


الأيض / القضاء: يتم استقلاب أكثر من 80٪ من جرعة عن طريق الفم من تينوفوفير ألفيناميد. في المختبر، يتم استقلاب تينوفوفير ألافيناميد داخل الخلايا إلى تفف من قبل انزيم CES1 (في خلايا الكبد) و كاتا (في بمكس والضامة). CYP3A بوساطة الأيض من تينوفوفير ألافيناميد هو طفيفة. بعد إعطاء جرعة واحدة من راديولبلد تينوفوفير ألافيناميد، تفرز أقل من 1٪ من الجرعة في البول و 31.7٪ من الجرعة تفرز في البراز.


المقاومة: في المختبر، وقد تم اختيار هيف-1 العزلات مع انخفاض قابلية تينوفوفير ألافيناميد، بما في ذلك فيروس مع استبدال K65R (في بعض الأحيان مع استبدال S68N أو L429I) والفيروسات مع استبدال K70E 19


يمكن أن يؤدي استبدال K65R و K70E تفف المقاومة إلى انخفاض قابلية أباكافير، ديدانوسين، إمتريسيتابين، لاميفودين، و تفف. أظهر فيروس هيف-1 الذي يحتوي على طفرات تناظرية متعددة من ثيميدين (تامز؛ M41L، D67N، K70R، L210W، T215F / Y، K219Q / E / N / R) مقاومة تينوفوفير ألافيناميد في زراعة الخلايا. وبالإضافة إلى ذلك، متعددة النيوكليوسيد مقاومة فيروس مع T69S مزدوجة طفرة الإدراج أو مع Q151M معقدة طفرة بما في ذلك K65R عرضت في مقاومة المختبر ل تينوفوفير ألافيناميد 19


في دراسة المرحلة الثانية (NCT01565850) مقارنة قرص فدك دارونافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (درف / كوبي / فتس / تاف) مقابل داروبيافير كوبيسيستات بالإضافة إلى إمتريسيتابين / تينوفوفير دف (درف + كوبي + فتس / تف) في العلاج (6٪) ممن تلقوا درف / كوبي / فتس / تاف و 2 مشاركين (4٪) يتلقون درف + كوبي + فتس / تف معايير التقييس لتحليل المقاومة بسبب انتعاش الفيروس خلال 48 أسبوعا. ومع ذلك، لم يتم الكشف عن أي طفرات المرتبطة تينوفوفير دف، إمتريسيتابين، أو دارونافير في هؤلاء المشاركين. 20،21


ويمكن وصف معلومات إضافية عن الطفرات المقاومة لفيروس نقص المناعة البشرية المرتبطة باستخدام تينوفوفير ألافيناميد في العلامات الوصفية الكاملة التالية: جينفويا، أوديفسي، و ديسكوفي 19،22،23




التجارب السريرية



تينوفوفير ألافيناميد لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية


دارونافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (درف / كوبي / فتس / تاف)

معرفات الدراسة: غس-أوس-299-0102؛ NCT01565850

الراعي: جلعاد للعلوم

المرحلة الثانية

الغرض من الدراسة: كان الغرض من هذه الدراسة 48 أسبوع السلامة والفعالية لمقارنة قرص واحد نظام فدك درف / كوبي / فتس / تاف مقابل درف + كوبي + فتس / تف.

مجتمع الدراسة: كان المشاركون من المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، البالغين الذين يعانون من سذاجة العلاج الذين لديهم رنا فيروس نقص المناعة البشرية 5000 نسخة / مل و CD4 التهم> 50 خلية / مم 3. في الفحص، كان لدى المشاركين فيروس نقص المناعة البشرية التي كانت حساسة ل درف، تف، و فتس، استنادا إلى اختبار وراثي.

الجرعات: كانت تدار العلاجات عن طريق الفم ومرة ​​واحدة يوميا. تم تعيين المشاركين في واحدة من المجموعتين التاليتين:


درف / كوبي / فتس / تاف (800/150/200/10 ملغ) نظام واحد قرص

درف 800 ملغ (تعطى كما 2 400 ملغ أقراص) + كوبي 150 ملغ + فتس / تف (200/300 ملغ)

كما تم إعطاء بلاسيبوس مطابقة لكل مجموعة 20،21،24


نتائج الدراسة المختارة:


إيكاك، 2014 (بريسنتاتيون): 48 دراسة في الأسبوع لأول جهاز لوحي واحد قائم على بي (دار)، دارونافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (D / C / F / تاف) مقابل دارونافير (درف) كوبي) و إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت (تفد) في علاج المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية البالغين

إيكاك، 2014 (مجردة): 48 دراسة في الأسبوع لأول قرص لوحي قائم على أساس بي (دار)، داروفافير / كوبيسيستات / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (D / C / F / تاف) مقابل كوبيسيستات (كوبي) درف) و إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت (F / تدف) في العلاج- نا؟ في (تن) الكبار

ويجري أيضا إجراء دراسات المرحلة الثالثة لتقييم درف / كوبي / فتس / تاف


واحدة من دراسات المرحلة الثالثة (NCT02431247) سوف تقيم درف / كوبي / فتس / تاف مقابل درف / كوبي + فتس / تد في البالغين ساذجة العلاج 3

* هذه الدراسة مستمرة، ولكن لا تجنيد المشاركين.

وستقوم دراسة المرحلة الثالثة الأخرى (NCT02269917) بتقييم التحول من نظام بي + فتس / تد المعزز إلى درف / كوبي / فتس / تاف مقابل الاستمرار في تعزيز بي + فتس / تف في البالغين المكبوتين فيروسيا 25

* هذه الدراسة مستمرة، ولكن لا تجنيد المشاركين.

بيكتيغرافير / إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (بيك / فتس / تاف)


وستقوم عدة دراسات المرحلة الثالثة بتقييم قرص فدك يحتوي على بيك / فتس / تاف (50/200/25 ملغ). بيكتيغرافير (المعروف أيضا باسم غس-9883) هو إنستي التحقيقية التي لا تتطلب تعزيز .،26-29


ستقيم اثنتان من دراسات المرحلة الثالثة بيك / فتس / تاف في البالغين الذين يعانون من سذاجة العلاج، مع دراسة واحدة (NCT02607956) مقارنة بيك / فتس / تاف إلى دولوتيغرافير (دتغ) + فتس / تاف والدراسة الأخرى (NCT026007930) مقارنة بيك / فتس / تاف إلى أباكافير / دولوتيغرافير / لاميفودين (أبك / دتغ / 3TC). 4،27

* كلا الدراستين جارتين، ولكن لا تجنيد المشاركين.

ستقيم دراستان آخرتان من المرحلة الثالثة (NCT02603107 و NCT02603120) تشمل البالغين المكبوتين فيروسيا سلامة وفعالية التحول إلى نظام بيك / فتس / تاف فدك من أي من الأنظمة التي تحتوي على زيادة أتازانافير (أتف) أو زيادة درف + إما فتس / تف أو أبك / 3TC أو 2) نظام يتكون من أبك، دتغ، و 3TC.28،29

* كلا الدراستين جارتين، ولكن لا تجنيد المشاركين.

وستقوم دراسة المرحلة الثانية / الثالثة (NCT02881320) بالتحقيق في بيك / فتس / تاف في الأطفال والمراهقين الذين تم قمعهم فيروسيا (30).

* هذه الدراسة حاليا تجنيد المشاركين.

تينوفوفير ألافيناميد للوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية


إمتريسيتابين / تينوفوفير ألافيناميد (فتس / تاف؛ ديسكوفي)

وستقوم دراسة المرحلة الثالثة (NCT02842086) بتقييم سلامة وفعالية مركز التجارة العالمي / تاف في الوقاية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية لدى الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال والنساء المتحولات جنسيا المعرضات لخطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. سيتم مقارنة فتس / تاف (200/25 ملغ) ل فتس / تف (200/300 ملغ) .5

* هذه الدراسة حاليا تجنيد المشاركين.


وأجريت أيضا دراسات وقائية أخرى شملت تينوفوفير ألفيناميد.




الأحداث السلبية



في دراسة غس-أوس-299-0102 (NCT01565850)، كانت معظم الأحداث السلبية (إيس) خفيفة إلى معتدلة في شدتها. شملت إيس التي تحدث في ما لا يقل عن 10٪ من المشاركين في مجموعة درف / كوبي / فتس / تاف الإسهال، عدوى الجهاز التنفسي العلوي، والتعب، والغثيان، والطفح الجلدي. وشارك اثنين من المشاركين في كل ذراع إ مما يؤدي إلى وقف الدراسة: الطفح الجلدي والاعتماد على المواد في الذراع درف / كوبي / فتس / تاف وتفاقم الإسهال و توبولوباثي الكلوي القريبة في الذراع درف + كوبي + فتس / تف. وكان المشاركون في الذراع درف / كوبي / فتس / تاف زيادة أقل بكثير في بروتينية أنبوبي الداني وانخفاض أقل في معدل الترشيح الكبيبي المقدرة (إغفر) بالمقارنة مع المشاركين في الذراع درف + كوبي + فتس / تف. كان التغير في كثافة المعادن في العمود الفقري والورك (بمد) أقل بكثير مع درف / كوبي / فتس / تاف من مع درف + كوبي + فتس / تف. لم يتم الإبلاغ عن كسور في أي مجموعة 20،24


ويمكن وصف إيس الأخرى المرتبطة تينوفوفير ألفيناميد في تسميات الوصف الكامل التالية: جينفويا، أوديفسي، ديسكوفي، وفمليدي 19،22،23،31




تفاعل الأدوية



تينوفوفير ألافيناميد لا يمنع CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، أو UGT1A1. تينوفوفير ألافيناميد هو مثبط ضعيف من CYP3A في المختبر. تينوفوفير ألافيناميد هو الركيزة من P-غب، بكرب، OATP1B1، و OATP1B3 ومثبط ضعيف لكل من OCT1 و MATE1. الأدوية التي تثبط P-غب و / أو بكرب قد تزيد من امتصاص تينوفوفير ألافيناميد، في حين أن الأدوية التي تحفز النشاط P- غب قد تقلل من امتصاص تينوفوفير ألافيناميد. تينوفوفير ألافيناميد لا تتفاعل مع ناقلات الكلى OAT1 أو OAT3.32-34


ويمكن وصف التفاعلات المخدرات المخدرات المرتبطة المرتبطة تينوفوفير ألافيناميد في تسميات الوصف الكامل التالية: جينفويا، أوديفسي، ديسكوفي، وفمليدي 19،22،23،31


مصدر: aidsinfo